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预防癌症的植物化合物靶点

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发表于 2015-9-1 10:39:18 | 显示全部楼层 |阅读模式

虽然在癌症治疗方面我们已经做出了巨大的努力,也取得了很大的进步,癌症仍然是目前世界上死亡最高的疾病。Sporn和Wattenberg等提出了“癌症化学预防”的概念以来,人们就开始将战胜癌症的希望从癌症治疗转向了癌症预防。

与癌症治疗药物开发类似,癌症预防药物同样需要知道小分子作用的准确靶点及作用机理。根据是否知道靶标蛋白或者活性小分子的结构,有三种途径来寻找植物化合物的作用靶点(如图1所示):基于配体的分子对接、基于化合物的分子对接以及结构相似性搜索。

基于配体的分子对接:首先运用RNAi、In vitro、Ex vivo、In vivo 等实验手段确定靶标蛋白,同时需要构建一个比较合理的小分子化合物库。然后运用计算机辅助筛选技术将小分子对接到靶标蛋白上,进一步打分排序,确定候选的小分子。

基于化合物的分子对接:在已经知道一些有活性的小分子情况下,可以运用反向对接技术将这些小分子分别对接到已经建立好的靶标蛋白库中,然后同样做打分排序,确定候选靶标蛋白。

结构相似性搜索:在已经确定靶标蛋白和有活性的抑制剂小分子情况下,运用结构相似性搜索的方法在现有的小分子库中找到与有活性的抑制剂相似化合物,再将这些相似化合物对接到靶标蛋白上,确定一些最佳候选化合物。

进行了虚拟筛选以后,需要用实验进行有效性验证,确定小分子或者靶标蛋白有效以后,我们再进一步确定靶点位置及小分子信息,最后进行临床实验。

日常饮食中涉及的一些植物化合物已经被证实具有防癌作用,这些小分子主要作用在MAPK通路、AKT通路、细胞周期进程等一些癌症基因的信号通路上,如图2所示:

日常饮食中的一些小分子化合物已经被确认能够结合在PI3K、MEK、P21等通路的多个靶点,并有效引导癌症细胞死亡或者抑制癌症细胞增殖。

癌症是一个复杂的疾病,它是由多条信号通路共同作用的结果,我们很难确定哪条通路是最重要的或者阻断哪条通路就能有效治疗癌症。因此,植物化合物在预防癌症方面具有很大的优势。植物本身成分多样,不同植物可能存在多种不同的抗癌小分子,这样就能够多靶点共同抑制,提高预防及治疗效果。

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